¿Qué son los estudios clínicos aleatorizados multicentricos?
Es importante profundizar el conocimiento científico-técnico, tanto desde el ámbito privado como desde los entes regulatorios, mediante el cual se pueda valorar correctamente esta herramienta para los ensayos clínicos.
Diego C. Díaz David
Alianza Investigación Veterinaria
diego.diazdavid@alianzainvet.com
Natalia Cardillo
Alianza Investigación Veterinaria
La realización de estudios de eficacia debe considerarse una instancia fundamental en el desarrollo y registro de medicamentos de uso veterinario.
Los estudios controlados en los cuales se induce experimentalmente enfermedad o infestación parasitaria son necesarios para el establecimiento del rango de dosis óptimo de un principio activo o una formulación en investigación, y para confirmar su eficacia inmediata y persistente.
No obstante, existen muchas posibles interacciones que no siempre se pueden anticipar o replicar en un estudio controlado. Por ejemplo, el grado de duración de la eficacia de un producto puede estar influenciado por la cría y el manejo de los animales, las prácticas clínicas veterinarias locales, la raza, el comportamiento, factores del ambiente, la exposición a la luz solar, lluvia, baños, e incluso el pH del agua.
Por todo lo expuesto, no se puede esperar que ningún ensayo clínico individual sea totalmente representativo de la futura población objetivo.
Por estas y otras razones, surgen como alternativa o complemento, los estudios clínicos de campo, como los Estudios clínicos Aleatorizados Multicéntricos (ECAM). Estos permiten ampliar la representatividad de la población objetivo en la población muestra para confirmar su actividad contra enfermedad o infestaciones de origen natural, bajo una amplia gama de condiciones, idealmente representativas de las de uso del producto en fase comercial.
La realización de este tipo de estudios implica un trabajo colaborativo entre un investigador principal e investigadores secundarios, encargados del reclutamiento de casos bajo criterios de inclusión definidos, así como del seguimiento de los mismos. En ese sentido, es útil relajar los criterios de inclusión y exclusión tanto como sea posible dentro de la indicación objetivo, mientras se mantenga la homogeneidad suficiente para permitir la realización exitosa del ensayo y sin la perdida de la validez interna del estudio.
Es así como el investigador principal define criterios de inclusión y exclusión, que luego pueden flexibilizarse para facilitar el reclutamiento de casos. Esto se debe a que muchas veces la realidad impone cambios no previstos (por ejemplo: los animales más marginales con mayores porcentajes de parasitosis).
A diferencia de un estudio controlado, en los ECAM, los desvíos y enmiendas al protocolo, así como datos faltantes y espurios son comunes.
Los desvíos del protocolo son cambios accidentales o no intencionales o el incumplimiento de los procedimientos aprobados por el comité evaluador que se realizaron sin la aprobación previa del patrocinador y/o del Comité.
Siempre que sea posible, se debe tener en cuenta la influencia de dichos desvíos y, posteriormente, analizarlos durante la interpretación de los resultados.
En la EMA y la FDA, las evaluaciones de los protocolos se realizan por un comité compuesto por veterinarios expertos en ensayos clínicos que operan de manera independiente y no conocen las operaciones del ensayo clínico. Esto implica que la decisión sea objetiva y no esté bajo la consideración de un solo sujeto, sino sea evaluado conforme a criterios basados en evidencia científica.
El número de animales enrolados en los ECAM debe asegurar la potencia estadística de los resultados, siendo notablemente superior a los estudios controlados. En formulaciones genéricas, el n muestral puede disminuir si se cuenta con antecedentes de eficacia y seguridad de formulaciones similares, y si se considera el agrupamiento de variables que definen a un parámetro de eficacia y/o seguridad en un mismo individuo.
La determinación del tamaño muestral para cada estudio en particular debe respaldarse en la hipótesis a contrastar, el error alfa, el error beta, el poder estadístico, la variabilidad, las pérdidas estimadas en el estudio y el tamaño del efecto o frecuencia esperada del evento conforme a estudios piloto o bibliografía. Es por ello que es un error considerar un valor fijo para un estudio a campo.
La obtención de resultados más consistentes puede lograrse mediante la comparación de la performance del producto bajo estudio con un producto de referencia de eficacia y seguridad conocidas o con un placebo. Conforme a las recomendaciones de bienestar animal, el uso de controles positivos se elige por sobre el placebo (ver Figura N° 1).
En los ECAM, la aleatorización y diseños experimentales a ciegas son fundamentales, ya que evitan los sesgos de selección y designación de animales a los tratamientos.
El siguiente punto para considerar es que el seguimiento de los casos haya sido completo, de forma que todos los participantes sean tenidos en cuenta al final del estudio.
Suele considerarse que la pérdida de más del 20% de los casos puede comprometer la validez del estudio. Por ello, los resultados pueden analizarse Por Protocolo (PP) o Por intención de Tratar (PTT).
En el primer caso, se excluyen a los animales que se pierden durante el estudio, mientras que, en el segundo, se ponderan los resultados hasta el momento en que fueron seguidos. Este último se prefiere para evitar perder los efectos ganados con la aleatorización.
A modo de conclusión, los ECAM se presentan como una alternativa de enorme potencial para el desarrollo y registro de productos farmacéuticos veterinarios. Es importante que se profundice el conocimiento científico-técnico, tanto desde el ámbito privado como desde los entes regulatorios, mediante el cual se pueda valorar correctamente esta herramienta para los ensayos clínicos.
